辅助生殖技术之掌控性超促排卵

 （一）激动剂方法

1.长方法 长方法是日前掌控性超促排卵中运用最广泛的方法，几乎适用于所有病人，但在卵巢贮存功能衰退和高反应的病人中小心运用。长方法的运用办法是从大姨妈周期的第1天或黄体期中期起始运用GnRH-a，14-21天后，垂体达到降调节时（降调标准为LH<5IU/L，E2<50pg/ml，内膜4-5mm，没功能性囊肿），再起始用外源性促性腺激素促排卵，并维持GnRH激动剂的运用至hCG日。PYC外链论坛

（1）长方法的优缺点：长方法的优点是控制早发LH峰的出现，减少取消周期数，卵泡同步性好，获卵数目多，临床妊娠率稳定，并可经过调节起步时间而避免周末取卵。与其他方法相比，长方法的缺点是垂体降调节后易显现低雌激素水平的症状，以及促性腺激素用量、时间和花费均增多，治疗时间长，卵巢过度刺激综合症的出现率亦增多。激动剂的激爆发用还可能会产生黄体囊肿。通常在运用激动剂1周后复查可否有囊肿。倘若囊肿体积在2cm上下，可进行穿刺引流并送病检。2011年荟萃分析表示，与短方法和超短方法相比，长方法的获卵数更加多，临床妊娠率亦更高，但运用的Gn量亦更加多。2016年的荟萃分析表示，拮抗剂方法的临床妊娠率稍小于长方法（OR值0.91），未达到统计学差异。但亦有学者仅统计预后好的单胚移植周期的结果，长方法的活产率为53.93%，明显高于拮抗剂的46.15%。2017年的荟萃分析按照卵巢反应性将病人区分为PCOS和低反应人群，再进行亚组分析，结果表示在总的IVF人群中，长方法的继续妊娠率明显高于拮抗剂方法，每28名病人增多1例临床妊娠，但每40名病人增多1例OHSS。在PCOS和低反应人群中，两种方法的继续妊娠率没明显差异，但PCOS亚组拮抗剂方法的OHSS危害更低。（2）GnRH-a长效缓释制剂和短效制剂的选取：GnRH-a分长效缓释制剂和短效制剂2种。当血药浓度在0.11㎍/L时，GnRH-a可有效控制LH水平。长效GnRH-a全量、半量和短效0.1mg/d给药的GnRH-a的血药浓度分别为0.23㎍/L、0.11㎍/L和0.11㎍/L。

长方法中减少长效和短效GnRH-a制剂的优缺点PYC外链论坛

项目PYC外链论坛

减少长效GnRH-aPYC外链论坛

短效GnRH-aPYC外链论坛

优点PYC外链论坛

注射1次就可PYC外链论坛

下丘脑-垂体-卵巢轴控制深，有好处于卵泡同步化PYC外链论坛

剂量可调节PYC外链论坛

平均每一个卵细胞雌激素水平较高PYC外链论坛

缺点PYC外链论坛

增多Gn运用量和运用时间PYC外链论坛

控制过深PYC外链论坛

平均每一个卵细胞雌激素水平较低PYC外链论坛

需每日注射PYC外链论坛

下丘脑-垂体-卵巢轴控制不完全，影响卵泡同步化PYC外链论坛

长方法中可运用GnRH-a短效制剂全量、半量或1/3量。在垂体达到降调后激动剂的剂量能够减半，但日前无证据支持垂体降调节后减少加强妊娠率。长方法中亦可选择长效缓释制剂。长效GnRH-a制剂重点用于子宫内膜异位症等疾患的治疗中，其优点是一次注射达到降调效果，避免短效制剂的多次注射，但因为个体差异的存在，有的病人可能显现垂体控制过度，增多了促性腺激素的运用剂量和天数。为了减低长效制剂对垂体的控制程度，近年来在长方法中，长效GnRH-a的剂量逐步被减为半量、1/3量、1/4量，乃至1/10量。2013年Cochrane分析的结果表示，长方法中2种制剂的临床妊娠率和OHSS率没明显差别，但长效制剂的促性腺激素剂量更高，刺激卵巢的天数更长。另一，长效制剂的长方法在激发了GnRH1个高峰过后进入垂体控制状态，而短效制剂的长方法在每日注射后仍会形成GnRH脉冲式释放，诱发垂体FSH和LH的脉冲式分泌。因此呢，在长效长方法组，一旦卵泡起步生长，卵泡之间的同步性可能会更好。临床上，在卵泡均匀性差的病人中，为了得到更加多生长同步的卵泡，可选取长效长方法。而在卵巢高反应的病人中，建议选取短效长方法或拮抗剂方法以减少同步生长的卵泡数，降低卵巢过度刺激的危害。（3）长方法中起步机会和剂量的调节：在垂体达到降调标准后，促性腺激素的起步机会还要综合思虑已募集的窦卵泡体积及其同步性。倘若窦卵泡径线过小，还不可对FSH出现反应时，可适当推迟起步机会。当窦卵泡径线相差过大时，外源性促性腺激素的起步可能加大卵泡间的区别，显现卵泡生长不同步。促性腺激素的起步剂量必须按照病人的年龄、基本窦卵泡数、基本FSH、AMH值和体重指数等综合决定。2011年荟萃分析举荐39岁以下正常卵巢反应人群中起步剂量150IU。通常≥35岁225-300IU/d起步，30-35岁150-225IU/d或更低剂量起步，<30岁112.5-150IU/d起步。用药4-5天后超声监测卵泡生长和E2水平。按照卵泡数目、直径和血中FSH、LH和E2调节Gn的用量。FSH的吸收好处用度个体差异大，受内源性FSH水平、药品吸收、体表面积以及FSH受体多态性等多原因影响。另一，降调节方法的不同亦影响每一个卵泡平均E2水平。因此呢，在剂量调节过程中需综合思虑来小心决定。当2-3个主导卵泡直径达到18mm，平均每成熟卵泡E2水平为200-300pg/ml时，注射hCG5000-10000IU或rhCG250㎍,36-38小时后取卵。一般Gn促排卵时间为10-13天。（4）长方法中的黄体支持：IVF-ET后通常必须进行黄体期的支持，一般采用肌内注射hCG、肌内注射黄体酮、口服地屈孕酮片或阴道用黄体酮凝胶以及微粒化黄体酮。按照病人状况可单独运用1种或联合运用2-3种黄体支持类药品，至查到怀孕日，倘若怀孕酌情继续运用。1）肌内注射hCG2000IUq.3d.*3-4次（仅用于hCG日E2水平小于1500pg/ml，取卵数<10个，且无显著OHSS倾向的病人）。2）肌内注射黄体酮40-60mg q.d.。3）口服地屈孕酮片10mg b.i.d（联合其他黄体支持药品时运用）。

 4）阴道用黄体酮凝胶1支q.d.或微粒化黄体酮200mg t.i.d.。PYC外链论坛

2.短方法  GnRH-a短方法是好处用GnRH-a的激爆发用，一般大姨妈第2天开始运用短效激动剂直至注射hCG日，第3天起始用Gn刺激卵巢。因为GnRH-a的激爆发用连续几天，短方法中Gn运用的第4-5天监测LH水平仍可能高于基本值。判断可否显现早发LH峰时应谨慎，需结合孕酮水平进行分析。在卵巢反应正常的人群中，短方法的临床妊娠率小于长方法。现短方法多应用于卵巢反应不良的病人。3.超长方法 GnRH-a超长方法是大姨妈第2天注射长效GnRH-a全量或半量，28天后注射第2次全量或半量，14天后按照FSH、LH和E2水平，卵泡直径及数量起步Gn促排卵，或在首次注射长效GnRH-a全量或半量28天后，运用短效GnRH-a的同期起步Gn。国内还有改良超长方法，即在黄体中期运用长效GnRH-a半量，14天后再肌内注射长效GnRH-a半量，而后再等待14天后起步Gn。因为超长方法可能对LH控制较深，必须弥补LH或用hMG起步。其他监测与长方法相同。重点适用于子宫内膜异位症病人，但卵巢贮存较少者慎用。4.超短方法 GnRH-a超短方法亦是好处用GnRH-a的激爆发用，一般大姨妈第2天开始运用短效激动剂，第3天起始用Gn，运用Gn的第4天停用短效激动剂。超短方法亦大多应用于卵巢贮存差的病人。（二）拮抗剂方法GnRH拮抗剂方法重点适用于卵巢低反应、多囊卵巢综合症病人或卵巢PCO样的高反应人群，亦可用于正常反应人群。1.拮抗剂的运用办法 拮抗剂的运用办法分固定方法和灵活方法。固定方法是注射Gn第5-6天起始给予GnRH拮抗剂（醋酸西曲瑞克或加尼瑞克）0.25mg/d注射直至hCG日，灵活方法是当主导卵泡直径达到14mm起始给予拮抗剂0.25mg/d。此过程中要重视监测血清和尿LH水平以及雌激素变化。正常反应和高反应人群意见运用固定方法，避免雌激素过快提升，诱发内源性LH峰提早显现，影响卵细胞质量和内膜。在Gn第6天添加拮抗剂的固定方法中，LH峰的出现率超过8%。在低反应人群中，卵泡数少或卵泡生长慢时可运用灵活方法。2.拮抗剂方法中起步剂量的确定   拮抗剂方法中起步剂量的确定，卵泡监测和hCG日确定基本同长方法。通常在大姨妈周期第2-3天起始给予Gn，起步时需综合思虑年龄、体重指数、基本FSH、AFC和AMH等参数决定起步剂量。3.拮抗剂方法中Gn剂量的调节      促Gn起步4天后，每一个卵泡的E2水平约30pg/ml。促排卵6天后，每一个卵泡的E2水平约60pg/ml。如小于该E2值标准，可增多剂量25-50IU,但还需思虑卵泡个数和LH水平。倘若LH水平过低，即使卵泡个数不少，E2水平仍可能小于平均值。此时，茫然增多FSH的量，可能会导致太多卵泡募集进入生长轨道。因此呢，在判断FSH已然超过阈值，而LH水平过低，雌激素小于标准时，应适当弥补LH。4.拮抗剂方法的扳机和黄体支持    在3个主导卵泡≥17mm或2个主导卵泡径线≥18mm时肌内注射hCG扳机，同期综合思虑孕酮、雌二醇水平、刺激卵巢天数和前次用药效果等原因。肥壮、卵巢贮存差和垂体反应性增多是显现LH逃逸峰的高危原因。有文献报告，与未显现LH峰者对比，显现LH峰逃逸者的周期卵巢功能更差，表此刻bFSH更高，AFC更少，AMH更低，Gn初始剂量和总量更大，出峰前Gn天数更加多，E2更低。因此呢，临床上在监测卵巢反应不良病人的卵泡生长时，尤其在卵泡接近成熟周期，要重视LH峰逃逸的可能。当显现LH上升时，倘若卵泡径线未达到扳机标准，况且孕激素未上升时，可增多拮抗剂的剂量，继续进行促排。但倘若孕激素已然上升，即使增多拮抗剂的剂量，提前排卵的危害亦很高，意见提前安排取卵的机会。有严重OHSS倾向的病人运用拮抗剂方法时可以给予短效GnRH-a 0.2mg激发排卵，34-36小时取卵，并意见全胚冷冻，但在下丘脑-垂体-卵巢轴功能不完善或运用口服避孕药预处理的周期需小心GnRH-a激发的内源性LH峰不足，引起获卵率低下。拮抗剂方法的黄体支持方法与激动剂长方法相同。在运用短效GnRH-a激发排卵或联合低剂量hCG双扳机时，必须强化黄体支持方法才可在鲜嫩周期移植胚胎。文献报告的强化黄体支持方法有以下几种：（1）单次添加hCG：GnRH激动剂扳机后35小时弥补hCG1500IU。（2）多次添加hCG：取卵后1、4、7天弥补hCG500IU。（3）强化雌孕激素：隔天皮贴雌激素100㎍*3次；或口服雌激素4mg/d，维持血E2水平200pg/ml。（4）弥补rLH：取卵日起，rLH 300IU隔日运用*6次（临床应用较少）。5.拮抗剂方法与激动剂长方法的比较     与激动剂长方法相比，拮抗剂方法的优点有：避免黄体中期降调节后低雌激素水平带来的不适以及激动剂诱发黄体囊肿的可能；卵泡刺激天数缩短，Gn用量减少；卵巢过度刺激综合症出现率降低。因为无降调节对卵泡同步性的影响，拮抗剂方法募集的卵泡的同步性无激动剂长方法好，但在高反应人群则可好处用这个特性来避免卵泡过于同步化，以降低OHSS危害。近年来，国外拮抗剂方法的运用日益广泛。在某些国家和地区，拮抗剂方法取代长方法作为最主流的方法。2016年纳入73个随机对照科研的荟萃分析结果表示，在12212例病人中拮抗剂和激动剂的活产率差异没统计学道理。倘若激动剂的活产率为29%，拮抗剂的活产率在25%-33%的范围内。拮抗剂方法明显降低OHSS危害[OR值0.61，95%CI（0.51，0.72）]。假定激动剂的OHSS率为11%，拮抗剂的OHSS率在6%-9%的范围内。2017年的荟萃分析按照卵巢反应性将病人区分为PCOS和低反应人群，再进行亚组分析，共纳入50个RCT，总样本量9950例病人。结果表示，在总的IVF人群中，拮抗剂方法的继续妊娠率明显小于长方法[RR值0.90，95%CI（0.84，0.96）]，降低的绝对值为3.6%，但拮抗剂方法的OHSS率亦明显小于长方法[RR值0.63，95%CI（0.50，0.81）]，降低的绝对值为2.5%。在PCOS和低反应人群中，2种方法的继续妊娠率没明显差异，但PCOS亚组拮抗剂方法的OHSS危害更低。参考文献：孙莹璞,邓成艳.人类辅助生殖技术大夫必读[M].北京:人民卫生出版社,2023:117-127. PYC外链论坛

 

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